CÉLULAS MADRE PARA EL PARKINSON: ¿BOMBO O ESPERANZA?
Es posible que haya oído hablar de las células madre para la enfermedad de Parkinson durante muchos años, y tal vez se esté preguntando: ¿Dónde están estas células madre? ¿Llegarán alguna vez a la clínica o habrán terminado en un callejón sin salida? ¿Y hay alguna evidencia de que sean buenos? Aquí, intentaremos brindarle una descripción general de lo que ha estado sucediendo detrás de escena durante los últimos 20 años, y cuál es el estado actual de las células madre y su uso en la clínica. Como ya sabrá, una característica central de la EP es la pérdida de neuronas de dopamina en lo profundo del cerebro, en un área llamada sustancia negra. Aunque otras áreas del cerebro también pueden verse afectadas en la EP, es la pérdida de estas neuronas dopaminérgicas la causa de los síntomas motores de la enfermedad. El uso de células madre para el tratamiento de la EP se basa en el concepto de que se pueden reemplazar las neuronas dopaminérgicas perdidas mediante el trasplante de neuronas dopaminérgicas nuevas y funcionales generadas a partir de células madre en el laboratorio. El objetivo es que las nuevas neuronas trasplantadas se integren con las neuronas del huésped en el tejido cerebral del paciente y comiencen a liberar dopamina. Dado que las neuronas de dopamina llevan un conjunto intrincado de receptores y bombas de membrana en su superficie, son excelentes para detectar los niveles de dopamina en el tejido cerebral. y, por lo tanto, pueden realizar un control preciso de la liberación y recaptación de dopamina para garantizar que nunca haya demasiada o muy poca dopamina en el cerebro. Esta característica hace que un trasplante de neuronas dopaminérgicas sea muy diferente del tratamiento farmacológico, ya que los medicamentos dopaminérgicos a menudo pueden provocar fluctuaciones en la liberación de dopamina, lo que da como resultado estados oscilantes de ENCENDIDO y APAGADO y, en algunos casos, también discinesias graves inducidas por fármacos. Otra ventaja de las neuronas dopaminérgicas trasplantadas es que pueden colocarse precisamente en la región del cerebro donde más se necesita la dopamina (es decir, en el putamen), evitando así la producción de dopamina en áreas del cerebro donde no es beneficiosa (p. ej., en la corteza, donde la dopamina puede causar alucinaciones). Esta característica hace que un trasplante de neuronas dopaminérgicas sea muy diferente del tratamiento farmacológico, ya que los medicamentos dopaminérgicos a menudo pueden provocar fluctuaciones en la liberación de dopamina, lo que da como resultado estados oscilantes de ENCENDIDO y APAGADO y, en algunos casos, también discinesias graves inducidas por fármacos. Otra ventaja de las neuronas dopaminérgicas trasplantadas es que pueden colocarse precisamente en la región del cerebro donde más se necesita la dopamina (es decir, en el putamen), evitando así la producción de dopamina en áreas del cerebro donde no es beneficiosa (p. ej., en la corteza, donde la dopamina puede causar alucinaciones). Esta característica hace que un trasplante de neuronas dopaminérgicas sea muy diferente del tratamiento farmacológico, ya que los medicamentos dopaminérgicos a menudo pueden provocar fluctuaciones en la liberación de dopamina, lo que da como resultado estados oscilantes de ENCENDIDO y APAGADO y, en algunos casos, también discinesias graves inducidas por fármacos. Otra ventaja de las neuronas dopaminérgicas trasplantadas es que pueden colocarse precisamente en la región del cerebro donde más se necesita la dopamina (es decir, en el putamen), evitando así la producción de dopamina en áreas del cerebro donde no es beneficiosa (p. ej., en la corteza, donde la dopamina puede causar alucinaciones).
Bien, todo suena muy bien, pero ¿cómo sabemos que este tratamiento similar a la ciencia ficción puede funcionar en pacientes? Aquí, tenemos que retroceder en el tiempo hasta finales de los años 80 y 90, cuando científicos de Europa y EE. UU. realizaron una serie de pequeños ensayos de trasplante de neuronas dopaminérgicas en pacientes con EP. En ese momento, las células madre no estaban disponibles y, en cambio, estos científicos obtuvieron neuronas de dopamina de tejido fetal humano abortado, es decir, usaron una pequeña porción de tejido cerebral obtenido de fetos abortados tempranos (alrededor de la semana 6-10 de embarazo), provenientes de clínicas que realizan abortos legales y controlados. Las neuronas de dopamina del cerebro fetal se trasplantaron en el putamen de pacientes con EP y se siguieron los cambios en sus síntomas a lo largo del tiempo. Resultó que algunos de estos estudios no pudieron mostrar ningún efecto de los trasplantes, mientras que otros mostraron un efecto notable, entonces, ¿cuál es realmente la historia aquí? Después de muchos años de escudriñar datos de pacientes trasplantados de diferentes sitios alrededor del mundo, así es como interpretamos hoy el resultado variable de estos ensayos de trasplante de tejido fetal. En retrospectiva, es probable que esto se deba a varias razones: 1) Muchos pacientes no recibieron cantidades suficientes de neuronas dopaminérgicas trasplantadas (es decir, los problemas de disponibilidad de tejido llevaron a una infradosificación en muchos pacientes); 2) Algunos de los ensayos usaron solo períodos muy cortos de inmunosupresión que condujeron a una respuesta inmunitaria, es decir, el rechazo de las células trasplantadas por parte de las células inmunitarias del huésped; y 3) Algunos ensayos solo tuvieron un seguimiento corto de sus pacientes (1-2 años), mientras que hoy sabemos que es probable que el efecto máximo de un trasplante de dopamina sea evidente entre 2 y 5 años después del trasplante. Por el contrario, en aquellos estudios en los que los pacientes tenían una buena supervivencia de las células trasplantadas, hubo evidencia de marcados beneficios clínicos en la función motora y algunos pacientes incluso pudieron suspender su medicación dopaminérgica durante más de 10 años. Tomando todo junto, encontramos que hay buena evidencia de los estudios clínicos, así como de los estudios preclínicos que se han realizado en modelos animales, que cuando la calidad y la dosificación de las células es óptima y el diseño del ensayo clínico se realiza correctamente, las neuronas de dopamina trasplantadas pueden proporcionar una mejora significativa y duradera de la función motora. Desde los estudios clínicos en los años 80 y 90, la ciencia ha avanzado continuamente y ahora podemos producir poblaciones de neuronas dopaminérgicas de alta calidad a partir de células madre en el laboratorio. Esto significa que ya no dependemos del uso de tejido fetal abortado, que se ve obstaculizado por problemas éticos además de ser muy variable en calidad y disponibilidad. En cambio, ahora podemos producir poblaciones mucho más estandarizadas y puras de neuronas de dopamina en el laboratorio, y podemos producirlas a gran escala, lo que hace posible tratar a miles de pacientes. Después de muchos años de pruebas en modelos animales, esta nueva clase de trasplantes de neuronas de dopamina de segunda generación ha avanzado recientemente a la etapa en la que está lista para entrar en ensayos clínicos. Ahora estamos entrando en tiempos emocionantes en los que varios grupos en todo el mundo están llevando neuronas de dopamina derivadas de células madre bien controladas y de alta calidad a ensayos clínicos después de haber trabajado para optimizar sus productos celulare durante los últimos 10-15 años. A partir de ahora, se han iniciado ensayos clínicos de trasplante con células madre en Japón (por el Hospital de la Universidad de Kyoto) y Nueva York (por Blue Rock Therapy), y hay varios otros ensayos clínicos en preparación en Chicago (por Cellular Dynamics Inc) y en Europa (por hospitales en Lund y Cambridge). Por razones de seguridad, estos primeros ensayos clínicos en humanos son todos pequeños (alrededor de 7-15 pacientes), pero se espera que sean seguidos por ensayos más grandes en un futuro próximo.
Malin Parmar, PhD presentado en Congresos WPC anteriores. Actualmente se desempeña como profesora de neurociencia celular en la Universidad de Lund en Suecia.
Agnete Kirkeby, PhD presentó en Congresos WPC anteriores. Es profesora asociada en la Universidad de Lund en Suecia y en la Universidad de Copenhague en Dinamarca.
